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[알파홀딩스] [20181121] 알파홀딩스 온코섹 IL-12·키트루다 병용 차별화 전략
2018.11.21
알파홀딩스 온코섹 IL-12·키트루다 병용 차별화 전략

                                      바이오스펙테이터 샌디에이고(미국)=장종원 기자

전기천공법으로 플라스미드IL-12 국소부위 투여해 효율↑·독성↓..키트루다 병용 흑색종 2b상 삼중음성유방암 2상 진행.. 적응증 확대·新플랫폼 개발도 가속화
 
미국 대표 바이오클러스터이자 휴양도시로 유명한 샌디에이고의 북쪽 제네럴 아토믹스 코트(General Atomics Ct)에 위치한 온코섹 메디칼(OncoSec Medical Incorporated). 같은 건물에 있는 아스텔라스(Astellas)와 함께 미국 나스닥에 상장한 신약개발기업이다.

온코섹이 주목받게 된 것은 국내 상장사인 알파홀딩스가 지난 9월 신주 1000만주를 1500만달러를 들여 확보하는 계약을 맺어 최대주주에 오르면서다. 국내 바이오 투자 열풍이 이제는 전세계 바이오산업을 선도하는 미국 현지 투자로 확산하는데 알파홀딩스는 이 샌디에이고의 신약개발기업 온코섹을 택했다.

온코섹은 최근 글로벌 신약개발 현장에서 높은 관심을 받는 인터루킨(IL)계, 특히 IL-12를 통해 흑색종, 삼중음성유방암, 두경부암 등 난치성 암 치료제를 개발하는 기업이다. 특히 면역항암제의 반응률을 높이기 위해 미국 머크와 IL-12와 키트루다 병용 흑색종 2b상, 삼중음성유방암 2상을 진행하고 있다. 온코섹은 플라스미드DNA와 전기천공법을 활용해 국소부위에 IL-12를 투여하는 차별화된 플랫폼(ImmunoPulse IL-12)을 확립했다. 

현지에서 만난 다니엘 J.오코너(Daniel J. O’Connor) 온코섹 대표는 IL-12를 활용한 신약개발 기업 중 가장 개발 속도가 빠른 대표주자라면서 흑색종, 삼중음성유방암, 두경부암을 넘어 다양한 암종으로 적응증을 확대할 계획이라고 말했다.

○알파홀딩스 IL-12 개발 美 온코섹최대주주 등극
 
온코섹이 개발하는 IL-12와 같은 인터루킨 계열은 최근 신약개발 현장에서 가장 주목받는 물질이다. 1970년대에 발견된 인터루킨은 림프구에서 분비되는 대표적 사이토카인(면역물질)으로 면역(T, NK) 세포의 증식, 활성화에 관여하는 것으로 알려져 있다. 현재 발견된 인터루킨은 30여 종류 이상이다.

인터루킨을 활용한 신약개발 연구는 1980년대부터 본격화됐다. 1985년 암 환자를 대상으로 가장 먼저 발견된 IL-2와 림포카인 활성세포를 병용 투여해 종양 치료효과를 관찰한 논문이 보고됐다. 1990년대에는 고용량 IL-2는 전이성 신세포암, 흑색종을 치료하는 암 면역요법으로도 활용됐다. 하지만 인터루킨을 환자 몸에 직접 주사하는 방식은 한계가 분명했다. 짧은 반감기로 인해 약물 효과가 지속되지 않았으며 이로 인해 고용량을 투여하다보니 심각한 독성 부작용이 나타났다.

인터루킨 계열이 이런 허들을 넘기 시작한 것은 신약후보물질에 합성고분자물질인 폴리에틸렌 글리콜을 접합시켜 체내 약물의 지속성과 약효를 향상시키는 페길레이션(PEGylation)과 같은 지속형 기술을 도입하기 시작한 이후다. 이를 통해 체내 반감기를 늘리는 한편, 고용량에 따른 독성 위험도 덜 수 있게 된 것이다. 넥타 테라퓨틱스나 네오이뮨텍 등의 인터루킨 계열 회사들도 이런 지속형 기술을 적용했다. 

인터루킨은 최근 대형계약으로 주목받았다. 빅파마인 BMS는 올해 2월 나스닥 상장사인 넥타 테라퓨틱스(Nek­tar Ther­a­peu­tics)의 지속형 IL-2 약물 NKTR-214를 20개 적응증에서 옵디보, 여보이를 병용투여하는 권리를 최대 36억달러에 사들여 세상을 놀라게 했다. 이어진 5월 일라이릴리는 PEGylated IL-10을 연구개발중인 ARMO BioSciences를 16억달러에 인수해 IL대열에 합류했다. 
국내 제넥신의 미국 자회사인 네오이뮨텍은 IL-7에 지속형 hyFc 기술을 적용한 하이루킨-7(hyleukin-7)으로 미국 머크, 로슈와 병용연구를 진행하고 있다. 이벨류에이트파마가 올해 3월 낸 보고서에 따르면 IL-2를 활용한 임상(전임상~3상)은 18개, IL-10·IL-12를 활용한 임상은 11개에 이른다. 

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○온코섹, 전기천공법 ImmunoPulse기술로 종양에 직접 IL-12 투여
 
온코섹이 개발하는 IL-12는 비교적 잘 알려지고 많은 연구가 진행된 인터루킨이다. IL-12는 T림프구와 휴먼 자연살해세포(NK세포)의 세포독성 활동을 강화시키는 강력한 염증 유발성 사이토카인으로 주로 단핵구와 대식세포에 의해 생성되며 T세포 및 NK세포의 수용체와 결합해 해당 세포의 활성을 자극한다. NK세포는 직접 종양세포를 공격하는 것으로 알려졌는데 종양세포를 인지하면 퍼포
린으로 세포막을 녹이고, 그랜자임으로 세포질을 해체함으로써 세포사멸을 일으킨다. IL-12는 이러한 NK세포의 세포살상능력을 강화하는 역할을 함으로써 기존 면역항암치료제에 반응하지 않는 차가운 종양(Cold Tumor)을 뜨거운 종양(Hot Tumor)으로 변화시킨다.

온코섹은 이런 IL-12를 차별화한 방식으로 투여한다. 다른 기업들처럼 지속형 기술을 활용하는 것이 아니라 IL-12를 플라스미드 DNA에 탑재해 전기천공법을 통해 종양부위에 직접 주입하는 것이다. 종양이 있는 국소부위에 직접 투여하는 방식으로 약효를 늘리고 전신반응에 따른 부작용 위험은 줄이는 것이다.

온코섹은 나스닥 상장기업 이노비오로부터 사이토카인계열에 전기천공법을 사용할 수 있는 권리를 이전받았다. 이를 통해 정확한 전극 배열과 전기장 강도를 통해 종양 세포에 효과적으로 전달하는 기술(ImmunoPulse)을 완성했다. 온코섹은 전기천공법에 의한 투여방식을 통해 직접 주사하지 않은 부위에서도 면역반응이 일어나는 것을 확인했다. 현재까지 이 접근법은 흑색종이나 유방암과 같이 암 조직을 직접 타깃 가능할때 유용한 것으로 알려졌지만 다른 암 종으로 확대 가능하다는 것을 시사한 것이다.

오코너 대표는 기존 혈액주사는 부작용이 많고 효과가 오래가지 않는다. 전기천공법을 통해 암 세포에 주사를 투여하면 세포가 열리면서 약물을 받아들이게 된다면서 특히 플라스미드와 같은 비바이러스 벡터를 사용하면 돌연변이 유발이나 면역원성의 위험을 줄일 수 있다. 생산 비용이 적게 든다는 장점도 있다고 소개했다. 사용방법은 주사를 투여하고 전기천공기기를 해당 부위를 자극하기만 하면 돼 간단하다. 별도의 기구를 사용하는데 따른 의료진이 부담이 크지 않다는 점을 보여주기 위해 오코너 대표는 현장에서 시술 방법을 직접 시연하기도 했다. 

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다니엘 J.오코너(Daniel J. O’Connor) 온코섹 대표가 UCSF(University of California, San Francisco)의 얼레인 아가시(Alain Algazi) 박사와 함께 전기천공법을 통한 IL-12 투여방법을 시연하고 있다.

○온코섹, IL-12 단독임상서 ORR 35%..머크와 병용연구 돌입

온코섹은 tavo(tavokinogene telesplasmid)라고 명명한 플라스미드IL-12로 흑색종 단독 2상(OMS-100)을 수행했다. 결과는 객관적 반응률(ORR, 사전에 정한 기간 양 이상 종양 감소 환자 비율) 35%, 완전관해(CR, 종양 소실) 19%, 질병통제율(DCR, 완전관해+부분관해+안정상태) 69% 등으로 신약으로의 가능성을 보였다.

하지만 온코섹은 tavo를 단독요법 보다는 머크와 협력을 통해 키트루다의 병용투여 치료제로 개발하기로 했다. OMS102라고 불리는 예비 병용임상의 효과가 드라마틱했기 때문이다. UCSF(University of California, San Francisco)의 얼레인 아가시(Alain Algazi) 박사는 PD-1 치료에 반응하지 않을 가능성이 있는 재발 및 전이성 흑색종 환자 22명을 대상으로 tavo와 키트루다를 병용투여하는 임상을 진행했다. 그 결과 22명 중 11명이 종양이 줄어든 50%의 ORR를 기록했다. 특히 이중 9명은 종양이 사라진 완전관해를 보였다. 질병통제율 역시 59%에 이르렀다. 연구팀은 NK세포, T세포의 증가와 함께 치료하지 않은 부위에서도 면역반응이 나타남을 확인했다. 이러한 고무적인 결과에 온코섹과 머크는 병용 공동 2b상 연구에 협력키로 계약을 체결했다. 
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면역항암제로 불리는 면역관문억제제의 등장은 암 치료의 새로운 혁명이었지만 곧바로 낮은 반응률 문제에 직면했다. 특히 흑색종은 반응률이 20~40%, 삼중음성유방암은 5% 이하, 두경부암은 15~30%에 불과할 정도로 낮다.

이러한 이유는 차가운 종양(Cold Tumor)과 뜨거운 종양(Hot Tumor)이라는 개념이 많이 활용된다. 차가운 종양은 면역관문억제제가 활성화할 T세포 수가 적은데다 골수유래면역억제세포(Myeloid-derived supperssor cells) 등에서 분비하는 요소들로 인해 종양미세환경의 면역기능이 억제당하는 특징이 있다. 면역항암제의 반응률을 높이려면 차가운 종양을 뜨거운 종양으로 바꾸는 것이 관건인데 이를 위해 수백건 이상의 면역항암제 병용 임상이 진행되고 있다.

IL-12도 기대주 중 하나다. 국내에 온코섹이라는 이름이 주목받게 된 것은 알파홀딩스 때문이지만 이 회사의 연구개발 내용은 이미 국내에 소개된 바 있다. 올해 3월 열린 제1회 Korean Immuno-Oncology 심포지엄에 참가한 미국 머크연구소(Merck Research Laboratories) 임상종양 파트의 Emmett Vance Schmidt 박사는 면역관문억제제 키트루다 병용임상의 효과적인 전략의 하나로 IL-
12를 소개했다.

그는 키트루다의 낮은 반응률을 개선하기 위한 400건이 넘는 임상 중 선천면역 인자를 주목했다. 그는 선천면역 기전 약물과 키트루다 병용시 환자의 반응률이 향상됐다. 특히 TLR9은 객관적반응률(ORR)이 60%, ImmunoPulse IL-12는 48%, 항암바이러스 Cavatak(Coxsackievirus A21)은 70%, 임리직(T-VEC)은 57%에 이르렀다고 설명했다. 여기서 ImmunoPulse IL-12를 개발하는 기업이 바로 온코섹이다.

얼레인 아가시 박사는 면역관문억제제는 차가운 종양을 뜨거운 종양으로 바꾸는 것이 치료의 관건으로 IL-12 병용이 효과적이라는 것을 발견해 연구해왔다면서 혈관에다 직접 주사하면 많은 부작용이 있어 다른 방법을 찾던 중 전기천공법을 찾았고 가장 효과적임을 확인했다고 강조했다. 

○온코섹, 2b상 초기 결과 공개..삼중음성유방암 병용 연구도 시작
 
온코섹은 최근 열린 미국 워싱턴에서 열린 면역학회(SITC)에서 진행중인 2b상 초기 연구결과를 공개했다. 면역항암제에 반응하지 않는 전이성 흑색종 환자 48명을 대상으로 키트루다와 온코섹의 IL-12를 24주 동안 병용투여 해 ORR과 부작용 등을 관찰하는 연구(KEYNOTE-890)다.

온코섹은 21명의 환자를 모집해 19명에 투약을 진행했는데 이번에 발표한 내용은 24주 치료 중 12주 투여를 완료한 환자 9명에 대한 것이다. 9명 중 2명(22%)에서 종양이 감소하는 ORR이 나왔고 환자 1명은 종양의 크기가 유지됐다.(SD, stable disease) 종양이 감소한 한 환자의 경우 이전에 키트루다 7회, 다른 환자는 키트루다 9회, 여보이·옵디보 병용 4회, 옵디보 2회 투여 이력이 있었다. SD환자의 경우 이전에 키트루다 10회를 투여받았다. 예비임상의 ORR 수준에 이르진 못했지만 면역항암제는 시간이 지날수록 면역반응이 강화돼 약효가 증가하기 때문에 향후 24주 투여가 완료되면 추가적인 반응률 증가가 예상된다는게 회사측의 설명이다. 특히 면역항암제가 전혀 반응하지 않는 환자를 대상으로 한 결과라는 점에 의미를 둘 수 있다.

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▲온코섹, tavo+키트루다 병용 2b상 초기 연구결과. 

온코섹은 이번 임상을 통해 약물이 주입된 부위와 주입되지 않은 부위 모두 반응이 일어나는 전신면역 효과를 확인했다고 설명했다. 특히 임상에 참여한 환자들에게서 면역세포인 종양내침윤림프구(Tumor Infiltrating Lymphocytes)의 수치도 증가했다. 종양내침윤림프구의 증가는 면역 반응 활성화를 의미하며 키트루다의 효능을 증가시킨다. 온코섹은 이러한 결과를 바탕으로 
임상 2b상에 속도를 낼 계획이다. tavo는 미국 식품의약국(FDA)의 신속심사대상과 희귀의약품으로 지정돼 있어 2b상이 성공적으로 마무리된다면 2019년 FDA 승인도 기대할 수 있다는 설명이다.

온코섹은 tavo와 키트루다를 병용한 삼중음성유방암 병용 2상도 돌입했다. 온코섹은 OMS-140이라는 예비임상을 통해 환자 5명에게 tavo+옵디보 병용투여한 결과 2명의 환자에서 종양이 감소하는 결과를 확인했다. 이러한 결과에 대해 머크가 또다시 병용임상을 제안해 계약이 성사됐다.

이번 임상은 면역관문억제제 및 표적항암제 등 1차 항암 치료를 받았음에도 효과가 없거나 수술이 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 삼중음성유방암(TNBC) 환자를 대상으로 머크의 키트루다와 온코섹의 IL-12를 병용 투여하는 임상(KEYNOTE-890)이다. 1 단계는 15명의 환자를 대상으로 임상을 실행하고, 긍정적인 반응과 안전성 데이터를 확보하면 2 단계로 10명의 환자를 추가 등록한다.

온코섹은 임상 2상 초기데이터(preliminary topline data)를 2019년 발표하는 것을 목표로 하고 있으며, IL-12는 종양 미세환경에서 면역관문억제제가 효능을 낼 수 있도록 면역세포를 자극하는 역할을 하기 때문에 머크의 키트루다와 병용임상 치료효과가 높을 것으로 기대하고 있다. 온코섹은 면역항암제 반응률이 낮은 또하나의 암인 두경부암 병용투여 2상도 조만간 진입한다는 계획이다.

오코너 대표는 나스닥 시총이 5억 달러 미만 기업 중 머크와 2개 이상의 병용임상을 하는 것은 우리가 유일하다면서 머크의 인터루킨 계열의 유일한 파트너로 의미있는 성과를 내겠다고 강조했다. 

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○온코섹, 카테터 플라스미드DNA 활용 신플랫폼 개발..적응증 연구 확대
 
온코섹이 다른 신약개발기업과 차별화한 점은 디바이스(Device) 부문에 강점을 가지고 있다는 것이다. 전기천공법을 통한 ImmunoPulse플랫폼 연구에 집중하면서 별도의 의료기기 개발팀을 확보하고 있다.

온코섹은 이를 통해 새로운 플랫폼 기술을 개발하고 있다. IL-12를 효율적으로 전달하는 카테터를 개발해 전기천공법으로 한계가 있는 간암, 폐암 등 소위 내장암에 대한 접근 솔루션을 마련한다는 계획이다. 또한 플라스미드DNA라는 약물전달시스템의 변화도 꾀하고 있다. 플라스미드에 tavo외에 다른 약물을 함께 넣어 치료효과를 극대화하는 연구를 진행하고 있다.

온코섹은 임상 연구 가속화에 따라 최근 글로벌 임상시험대행기관인 시네오헬스(Syneos Health)의 부사장으로 일했던 켈리 말로이포터(Kellie Malloy Foerter)를 임상 최고 개발 책임자로 영입했다. 효율적인 자금조달과 기술이전 협상을 위한 샌프란시스코 사무실도 열었으며 알파홀딩스와의 다양한 협력 방안도 논의하고 있다.

오코너 대표는 우리는 IL-12 개발 회사 중 가장 속도라 빠르며 차별화된 약물전달기술을 통해 다른 기업과의 경쟁에서 우위를 점할 수 있다면서 알파홀딩스와 협력해 혁신신약 개발에 속도를 내겠다고 말했다.